2020-08-21
本期海松生物医药主题沙龙，在生物医药行业作为国家发展战略重要支柱产业的利好环境下，我们邀请到来自投资界重量级嘉宾，到场的部分其他观众嘉宾有本草资本创始合伙人Karen Liu、尚珹资本合伙人裘育敏、华兴资本医疗及生命科技团队董事总经理余睿、北京航天产业投资基金执行董事林为栋等，针对快速发展的国内生物医药行业如何捕捉新机遇、把握资本市场改革窗口期、走好并购整合道路等热点话题，展开跨界圆桌讨论深度畅谈。沙龙精彩纷呈的内容分享，为参会嘉宾们带来了新的视角和新的思考。
王印祥 博士丨加科思医药创始人、董事长
魏 东 博士丨博雅辑因（EdiGene）首席执行官
韩永信 博士丨北京龙磐投资合伙人
▲嘉宾 观点分享
王印祥博士的分享
目前国内创新药开发的整体环境，与当年创立贝达药业时的比较。
我2003年回国创立贝达药业的时候，在本土找投资人是很困难的，主要靠所谓的3F：Family，Friend, and Fool。当时觉得自己运气比较好，有很多老朋友愿意投资。1998年到2009年，是绿林草莽创业阶段，非专业投资人很多。2010年到2014年，出现了一批正规军出身的新创公司，像百济神州、再鼎等等。有专业的投资团队，有海归科学家，创业公司通过香港和美国市场进行资本化上市。另外还有如恒瑞、豪森、齐鲁这样的老牌医药公司进行转型。2015年创立加科思的时候，环境已渐渐向全球同步发展，以及与Big Pharma合作的合资公司，这第三批创业公司能否在中国市场成功还要拭目以待。
中国创新药公司面临的一些问题。
同质化严重，有大量的化学me-too药物和Bio-similar，成熟靶点抗体和细胞治疗进入的门槛越来越低，恶性竞争加剧，无论在中国还是全球来看，肿瘤领域都变得越来越拥挤。
2017年开始国内公司做license-in模式的很多，中国权益的资产价格被抬得很高。
由于行业的特殊性，缺乏专业的天使投资人，使得中后期的可投项目少之又少，到Pre-IPO阶段反而拥挤，创业公司和天使基金融合的尝试，相对美国是比较空白的。
具有一定规模的新药创业公司容易到一个发展瓶颈，人才进不来，投资进不来，激励机制失灵，最后还有中国市场在政策上的冲击，包括医院瓶颈、医保谈判制度等，以上都是中国创新药公司面临的一些问题。
Me-too药物的护城河已不再能护城。
1、同质化、大路货的创新药，生命周期内都无法覆盖研发成本。
2、药品的更新迭代速度太快。
3、盈利预期和周期的不确定性，创新药不进医保则没有销量保证，进医保却会面临50%以上的大幅降价。
此外，目前企业还是靠讲故事融资，没有看盈利指标。已经上市的百济、君实、信达等这一批企业也才刚刚进入到销售阶段，未来等到这些企业发展到了以财务指标判断价值的阶段，将对公司是一个巨大的考验。
中国创新药公司的十字路口，出路在于是否走向国际市场。
新药研发公司在资本市场更受青睐，每个行业在高速发展期都有泡沫，但资本喂养的“虚胖”，是否能转化成走向国际市场的“肌肉”，而不是赖在国内市场的“赘肉”，还待考验。2010年内靠me-too药物起家的公司将会经历一波洗牌淘汰。近年来，伴随着国际化人才的回归和本土人才的成长，生态环境日趋成熟，2003年国内的生态环境不成熟，主要找研究所合作，效率质控都是不达标的，早年没有这么多上下游的合作环境，而现在国内的生态环境是国际一流，即使Big pharma也有很多找中国CRO来做。此外，效率、成本、质量、收益日趋平衡，目前国际化的好处是同一水平竞争人才，同时研发的成本也在上升。同一个药物同一个剂量在中国做临床比较常见会发生很多副反应，因为中国门诊病人的就诊条件是比较差的，北京高端的医疗机构就诊病人，也很多是已经用过一些其他治疗方式的n线病人。虽然目前美国的临床成本还是相对较贵，人均15万美元，中国病人可能人均20万人民币。但没有美国clinical trial数据的支持，本土创新药企业是很难与美国Big Pharma谈交易的。对投资机构而言，只focus在中国市场，不好说是否能够有足够的回报，目前很多上市医药公司市值是融资成本的两三倍。
新型生物医药公司是创新药的主力军。
新型生物医药公司启动了三分之二的创新研发，同时将近50%的NDA是由新兴医药公司递交的，而公司立项的时候，首先要有Science的基础，其次要从临床倒推能够解决一些痛点，而最终能做到全球前三潜力的项目，才有可能有一席之地。加科思最早的立项就集中在Undruggable target-Allosteric Strategy in Cancer Therapy。
最后引用2004年发表在Nature Review的一段话：今天耀眼的明星都有一段黯淡无光的岁月。要关注那些在黑暗中默默前行的科学家和前沿领域，中国企业才有可能在资本市场的帮助下实现全球First-in-class。
魏东博士的分享
中国的biotech和美国相似，由最初的科技成长期进入公司的成长期。博雅辑因2015年成立，2018年在基因编辑技术上打下了坚实基础，但团队并不大，需要的资本也不多，并且可以用服务来补充cash burn。
2018年加入公司后，将公司的策略定为：将基因编辑发挥到最有价值的地方，也就是治疗。这之后，公司对于团队和资本的需求就很大了。公司从2018年的40号员工发展为目前的110多人，公司2018年之前共融资6000万，我加入公司后共融资2.5亿。
2018年底，基因编辑拥有比较特殊的定位，并且在赛道里走在最前面，因此得到投资人认可。基因编辑领域一直在进行快速的创新，公司想建立起好的portfolio，就离不开资本的支持。公司后续肯定要上市，但初衷是在国内建立起好的基因编辑公司，这一点不会变，不论资本市场怎么变都能找到自己的路。
我的背景比较复杂，1991年北大毕业后去了美国，做过研发、管理，在德勤做过战略咨询，也在跨国公司做过临床项目，最喜欢的就是将最新的技术转化为产品并帮助病人。2018年回国后，带领公司从科学积累的成长期进入到公司的成长期。当年的博雅辑因和美国很多早期的biotech很相似，看到的是技术的潜力，喜欢在很多领域探索，比如基因编辑可以用来做研发、治疗、诊断等。
加入博雅辑因之后，公司首先要focus，但又不能完全集中。国内有三点与美国不太一样：1） 团队。之前我一直待在旧金山，中间有1年时间在Cambridge，组建团队比较容易，而在国内做公司，在北京找到合适的人才并不容易，后来我们花了两年建立了很好的复合型的团队；2） 投资人。当时我对美国的投资套路有一定的熟悉度，但回国后发现很不一样，投资人的经验和期望很不同，怎么和投资人达成共识并且吸引投资人变成了完全不同的挑战。基因编辑在国内的发展肯定不是一帆风顺的，我们要找的是跑马拉松的投资人而不是跑短跑的投资人。在经历了贺建奎事件后，我们经常遇到两个问题：中国不做基因编辑了怎么办？美国不卖仪器和试剂怎么办？这些问题在美国是不会遇到的。Biotech如何往下发展、如何与国际接轨，在中国需要自己寻找出路，而在美国有各种先例可以帮助公司找到合适的路；3） 政府。在美国可能只需要和FDA打交道，而回国以后发现公司与地方政府、国家政府都有千丝万缕的联系，特别对于新兴领域而言。但以上的这些差异也给了我们独特的竞争力，在项目立项的时候我们有一个标准：公司需要在全球具备竞争力，如果一个项目在中国做没有优势，那就没有必要做，因为赶不上别人。
中国的医药市场和美国完全不同，美国的治疗都是天价，地中海贫血需要花费170万美元，博雅辑因未来对价格的考虑。
定价的基础是clinical profile，第二个是economics。以蓝鸟的地中海贫血治疗为例，其定价的逻辑来自于如果不用蓝鸟的产品，患者需要一直用红细胞输注疗法，有65%的机会活过50岁，如果公司提供一次性治愈的疗法，应拿到患者本该支付费用的一部分，以中国为例大约为600万人民币。蓝鸟评估了中国市场4次，认为中国市场大但是不产生经济价值，因为工艺的成本就不下于二三十万美金，但使用基因编辑的技术能带来很大的成本下降空间。
对于中国30万中重型地中海贫血病人的市场来说，未来一定是量vs价，希望最后的产品能给大部分病人带来利益，国家、公司、病人、社会达到平衡。幸运的是我们不会是第一个吃螃蟹的人，其他大药企的产品进入国内后肯定会经历这个过程，我们可以观察市场的反应并学习这个过程。
韩永信博士的分享
Q1: 从科学家到成功企业家的心路历程？过程中如何进行产品选择和团队组建以及选择合作伙伴？
王印祥博士：贝达的上市比较曲折，2013年股改，直到2016年上市，整整3年不能融资，基本靠销售的利润来支撑，这是一个比较困难的历程。
在美国一直在激酶/磷酸酶相关的研究，要做一些新东西是科学家出身的人创业的第一的推动力。细胞内有500多个磷酸酶跟疾病发生和进展相关，但一直没能成药，我一直比较关注这方面的进展。PD-1是一个非常热门的靶点，SHP2在PD-1的下游，PD-1成功后一直在寻找其下游通路的靶点，认为在PD-1下游成药的可能性较大，并做国际化的市场布局。
融资的角度，前几年加科思在资本市场比较低调，大部分都是从零几年就认识的朋友投资人，包括台湾的朋友、礼来、高瓴资本，还有启明创投。早期投资人需要充分相信创始人。
Q2: 医药领域是否会像芯片产业一样由政府的资金扶持？
韩永信博士：医药领域可能主要要靠市场的力量，真正的创新主要靠小而美的Biotech。通过Capital intensive的集群效应。国家的力量不止体现在资金的支持。
王印祥博士：生物医药企业很难出现万亿市值的企业，行业巨头JNJ市值3000亿美元，辉瑞2000多亿美元，仍然很难与特斯拉、微软的市值相比。将来行业内可能会产生300-400家在某个领域、某几种产品上很牛的公司。
Q3: 未来靶向药的机会在哪里？
韩永信博士：肿瘤的临床失败率最高，所有进入临床的产品在动物模型都有效，cell line把非常复杂的肿瘤变成一个简单的模型，导致很多转换到临床都不成功，胰腺癌是很典型的例子。单靶标point mutation对不同的肿瘤影响不同，例如liquid tumor单药1-2个靶标成功率可能很高，colon cancer可能需要多机理多靶点的结合。对于肿瘤领域，无论是立项还是投资，都需要把靶标放到系统免疫学作为整体来看，从系统的角度治疗疾病。
王印祥博士：肿瘤本身做的最热的，新的东西不断在发现，已知的分子很多不能成药，从药化的角度是越来越难做。有明确肿瘤drive gene的做成靶向抗癌药。免疫的新的靶点的发现才刚刚开始，肿瘤代谢还是空白，例如Agios，但是肿瘤代谢诊断的方面已开始应用，如PET-CT。科学的进展会使接下来要做的东西越来越多，而不是越来越少。
Q4：美国的大药企会进行不断的并购，对于国内biotech未来成长的路径和可能遇到的坎坷有怎样的想法和预案？医药公司如何借助政府的力量？
魏东博士：谈一下我对美国市场的看法，美国大型biopharma主要的优势体现在labor intensive、capital intensive的临床、销售和市场部门，比如辉瑞和强生，而小公司最注重、最擅长的创新是很难scale的。美国生物医药的上市公司中只有几家的市值超过千亿美金、几家超过百亿美金，很多是十亿美金以下市值的公司，小公司可能一成长到十多亿美金就被大公司收购，五年以后国内很可能变得一样。
Q5: 现在很多生物医药公司都会进行跨国布局，您有没有经历过跨国布局的挑战？
魏东博士：国际布局对于我们而言非常重要，基因编辑有特殊性，该领域的技术在不断发展，目前最先进的技术和ecosystem在美国。过去两年我们和美国的多家公司一直有合作，这对于公司未来在技术和产品上的布局很重要。此外，我们有魏教授实验室首创的RNA碱基编辑技术，也基于此和美国一些公司有合作。关键是如何最快地找到最好的应用并进入临床。国家之间并不存在壁垒，技术的发展是全球性的。
Q6：目前做新药的创业公司倾向于什么样的商业模式？
王印祥博士：产品的角度要做国际市场的model，在目前的阶段公司只能用license-out模式，拿upfront+ milestones，要框定全球市场的市场份额的royalty。Big Pharma通过对市场的评估，20亿美元的巅峰销售至少需要拿到2-3亿美元的纯收入，考虑到中国的销售成本在40-60%，实际上已经占了很大一部分整体利润。加科思不做license-in，好的产品创业公司竞争力不足，很难抢到，而只有中国市场的权益又比较鸡肋。In-house的产品能做到license-out，在中国要做到fully functional，囊括研发、生产和销售的全流程。通过这种模式，拿到全球市场的更高的市场份额。
Q7：您为什么选择出来创业而不是继续做学术？
王印祥博士：我大学毕业后在防疫站工作了6年，在耶鲁大学做完博士后已经38岁了，周围的assistant professor都比我小，当时也拿到了美国的academic offer。但我始终感觉到Paper距离实际的应用还是很远，接受研究所的offer令我depress，没有那么多的兴趣，我的兴趣点在于将实验室学到的东西向应用转化，一定要试一下创业这条路，不然会一辈子后悔。
Q8：龙磐资本是资本市场深耕十几年老牌基金，今年预计敲多少次钟（portfolio公司上市）？
韩永信博士：前段时间刚敲了一次，目前在科创板有7个正在申报，香港有2个正在申报。
Q9：How to identify molecular target, SHP2在加科思立项时还没进入国内的视野。
王印祥博士：贝达的产品是激酶抑制剂，90年代激酶和磷酸酶是同时进行研发的，激酶做成了很多产品，但磷酸酶不能成药，本身王印祥博士就一直在关注这个领域，这是一个大前提。另外立项要选通路，500个磷酸酶如何选择？PD-1已经非常火热，就在PD-1的通路中寻找合适的磷酸酶。2014年匹兹堡大学发表的Cancer Research是比较早的重要文献。2018年Nature Medicine揭示SHP2在KRAS的上游，连着发了三篇文章，开始成为热门，但当时加科思已经进入了临床一期，后进者应不好追赶。
Q10：小分子的starting point是什么？现在也有Fragment-based，DEL等手段。
王印祥博士：小分子药物的未来是传统研发和人工智能及计算化学的配合。从Science角度有很多的学术报道和信息，不是从零开始，可以算作是从0.1开始。在此基础上，做first-in-class和me-too，计算化学和智能drug discovery，像成都先导可以在用DEL筛选提供更多的信息，在公司实验室，再去Viva Biotech去做结晶。同一个产品在不同的阶段要与不同的公司做深入的交流，与外部合作的成本和合作费用远远超过内部费用。
Q11：新的靶点和通路还在translation的阶段，如何去找药？
王印祥博士：确定target之后再去挖最熟悉这个领域的团队，仅靠knock-off的手段会产生很多虚假信息，生物学是非常复杂的，需要专家来提供信息。我们专门去寻找罗氏、阿斯利康、诺华这些公司专门的target validation部门的人才。
Q12：怎么看一个公司的commercialization的能力？
韩永信博士：我们投的中早期项目，都还没有经历销售团队，主要靠判断创始团队的执行力，执行力强，未来市场问题也不大。创新药比创新器械更容易看，因为创新药的自身价值的影响力超过市场化能力，更看重产品自身。
沙龙结束后，参会嘉宾与海松团队移步至华瑞大厦的楼顶露天花园，伴着迷人晚霞举办了鸡尾酒会，进行更深入的畅聊交流。
